Úvodní strana Odborné články Keratoconjunctivitis sicca - syndrom „suchého oka

ÚVOD Keratoconjunctivitis sicca (KCS) je progresivní zánětlivé a degenerativní oční onemocnění vyžadující většinou celoživotní léčbu. Je to závažné onemocnění, zvláště pokud chronickým průběhem podporuje vznik konjunktivitidy a keratitidy. Onemocnění v subklinických či mírných formách ale často na prvoliniových terénních pracovištích diagnosticky uniká. Psi a kočky mají v každé orbitě dvě slzné žlázy: orbitální tubuloalveolární slznou žlázu, která produkuje 70% množství slz a slznou žlázu třetího víčka, která produkuje 30% množství slz. Histologický obraz chronické KCS je charakterizován multifokální chronickou adenitidou s fibrózou a atrofií acinů a přítomností zánětlivého infiltrátu. Běžně pak dochází k ulceracím rohovky, případně až k descemetocele. V chronických případech je výrazná pigmentace rohovky. Častý je nález infekčních agens, zejména staphylokoků, v konjunktiválním vaku s dobrou reakcí na běžná antibiotika. Přesná etiologie tohoto onemocnění není známá. Vznik KCS může být nejčastěji v souvislosti s poškozením funkce vegetativní inervace, etiologicky známé jsou i kongenitální anomálie, traumatické stavy a následná porucha inervace, systémové nebo lokální infekční onemocnění, chronická lakrimální adenitida, toxické působení léků, neurogenní a idiopatické příčiny. Časté jsou i autoimunitní procesy s plemennou predispozicí s častějším výskytem u plemen: shi-tzu, lhasa-apso, pekinský palácový pes, anglický buldog, West Highland white terier, kokršpaněl, mops, yorkshirský terrier, trpasličí pudl a knírač, naháčové a čínský chocholatý pes. Kongenitální KCS se vyskytuje většinou unilaterálně u malých plemen. Podle Slattera přibližně 70 % případů KCS je bilaterálních, i když zpočátku je postiženo jenom jedno oko. Nejčastější výskyt onemocnění byl zaznamenán ve věku 4 až 7 let. Pravděpodobnost vzniku však stoupá se stářím. Čínský chocholatý pes je jediným plemenem, kde byla zaznamenána hereditární závislost a proto vyšetření produkce slz je u něj nezbytnou součástí oftalmologického protokolu posuzujícího dědičné oční vady. ETIOLOGIE Lékově indukovaná KCS – phenazopyridin, sulfadiazin a deriváty sulfasalazinu, dlouhodobá lokální aplikace atropinu způsobují KCS u psů. Chirurgicky indukovaná KCS – může vzniknout jako klinický výsledek chirurgického odstranění prolabované žlázy třetího víčka. Někteří autoři sem řadí i stavy po radioterapii. Idiopatické příčiny vzniku KCS – sem je zařazována většina případů KCS, kdy dochází k redukci sekrece glandulárních buněk, včetně senilní atrofie. Autoimunitní – více jak 30 % případů destrukce slzné žlázy a žlázy třetího víčka má souvislost s imunitním systémem. Psi s KCS pak mají zároveň častější afinitu k endokrinopatiím (hypothyroidismus, diabetes mellitus, hyper- nebo hypoadrenokorticismus, rheumatoidní arthritis, lupus erythematosus, komplex pemfingus, Cushingův syndrom) dále k polymyositis, polyarthritis, atopii, pyodermii, seborrhoe, glomerulonephritis a ulcerosní colitídě. Orbitální a supraorbitální trauma – má vliv na činnost slzných žláz přímo nebo přes jejich inervaci. Zejména inervační deficience je významnou příčinou. Febris contagiosa canum Ostatní příčiny – sem patří všechny etiologicky nezdůvodnitelné případy KCS. Klinické příznaky jsou rozmanité a závisí zda je postižení bilaterální či unilaterální, akutní nebo chronické, přechodné či trvalého rázu: Blepharospasmus – je často pozorován jako první příznak onemocnění, vznikající jako výsledek bolestivosti zapřičiněné deficiencí vrstvy slz. Provází jej fotofobie. Mukoidní až mukopurulentní výtok je spolu s nálezem konjunktivitis jeden z prvních příznaků KCS. Výtok více adheruje a je nacházen zaschlý na očních víčkách. Stav korneální ulcerace s centrální lokalizací, může vyústit v korneální perforaci a endophthalmitis. Při značné chronicitě případů se setkáme s korneální vaskularizací a pigmentací. Suchá kornea a konjunktivální erytém. Suchý vzhled kornei je typický. Diagnostika KCS se provádí na základě posouzení klinických příznaků a výsledků barvení bengálskou červení, detekujícím devitalizované buňky a epiteliální defekty, a barvení fluoresceinem, barvícím korneální ulcerace. Standardně je používán Schirmerův test měření produkce slz, když za subklinickou KCS považujeme již produkci 11–14 mm/min, těžké případy jsou pod 5 mm/min. Vzhledem k podobnosti příznaků u bakteriálních infekcí spojivky zůstává KCS často nediagnostikována. Výsledkem jsou korneální ulcerace s perforací rohovky a následnou infekcí hlubších očních struktur. Slzy mají čistící, zvlhčovací, výživnou, bakteriostatickou, imunologickou a hojící úlohu. Slzný film se skládá ze tří vrstev: lipidové, vodní a mukózní. Tenká vnější fosfolipidová vrstva je tvořena žlázkami v okraji očních víček. Lipidy zabraňují odpařování vodného filmu a pomáhají rovnoměrnému roztírání slzného filmu po povrchu rohovky. Kvalitativní změny ve složení lipidové složky slz bývají pozorovány při zánětu žlázy třetího víčka a při kontaktu s detergenty či některými komerčními šampony. To následně může vést k vysychání rohovky a fokální ulceraci zejména u brachycefalických plemen. Střední vodní vrstva slzného filmu je tvořena slznými žlázami. Obstrukce slzného vývodu nebo nedostatečná produkce slz vyvolávají příznaky typické pro KCS. Tato vrstva odplavuje nečistoty z konjunktiválního vaku,funguje jako lubrikans, tvoří zároveň vehikulum pro imunoglobuliny, enzymy, glukózu, proteiny a anorganické soli. Koncentrace proteinů je při KCS podstatně snížená. Vnitřní mukóproteinová složka slzného filmu je tvořena spojivkovými pohárkovými buňkami. Mucin přiléhá k hydrofobnímu povrchu rohovky a usnadňuje přilnutí vodní vrstvy filmu k povrchu rohovky. Abnormální roztírání slz a osychání rohovky při normálních hodnotách Schirmerova testu naznačují možnost mucinové deficience v slzách. Při terapii je nutné individuelně přistupovat ke každému pacientovi a používat léky odpovídají stupni KCS. Používá se kombinace látek stimulujících produkci slz, látek nahrazujících funkci slz, lokální aplikace antibakteriálních látek, látek mucinolytických a protizánětlivých. Stimulancia slzné žlázy jsou látky podporující sekreci slz, s použitím kombinace cholinergních a imunonodulačních preparátů. Pro parasympatickou inervaci slzné žlázy byl historicky používán pilokarpin lokálně i per os pro stimulaci tvorby slz. Pro řadu nežádoucích účinků (lokální dráždivost a možný výskyt bradykardie, hypersalivace, vomitu a diarrhoe) a nesignifikantnost pozitivního ovlivnění slzné produkce se od jeho používání ustoupilo. Mezníkem v léčbě povrchových zánětlivých procesů očního bulbu a KCS bylo použití imunosupresivních účinků cyclosporinu A v roce 1989. Ačkoliv mechanismus působení cyklosporinu A není zcela objasněn, využívá se jeho imunonodulačních vlivů a stimulujících vlivů na sekreci slzné žlázy. Důležitým mechanismem působení cyklosporinu A je inhibice T- lymfocytů, jimž je přisuzována důležitá role v patogenesi KCS. Cyklosporin tak podstatně zvyšuje produkci slz v normálním oku i v oku postiženém KCS, což je velmi dobře zdokumentováno. Léčebný efekt nastává během několika dnů po začátku léčby je podstatně silnější u psů, kteří mají hodnotu Schirmerova testu 12 mm/min. než u psů s hodnotou 0–11 mm/min. U psů s nízkými hodnotami Schirmerova testu (5 mm/min a méně) se léčebný efekt dostaví po 3 až 4 týdnech léčby. Kaswan a kol. se domnívají, že zvýšení produkce slz je způsobeno lokálním neuroendokrinním efektem a připisují účinek cyklosporinu inaktivaci prolaktinových receptorů ve tkáni slzné žlázy. Selhání účinku cyklosporinu je uváděno do spojitosti s atrofií a vymizením sekreční tkáně slzné žlázy. Vzhledem k vysoké adsorbční schopnosti spojivkové sliznice byly vysloveny obavy možnosti snížení periferní celulární imunity po lokálním použití cyklosporinu. Klinická vyšetření však neukázala rozdíl v počtu CD4+ a CD8+ lymfocytů u psů zdravých a psů léčených oční mastí cyklosporinu (Optimmune® ung. ophth., Schering-Plough). Podobně i obavy z přemnožení bakterií ve spojivkovém vaku důsledkem lokální imunosuprese se ukázaly neopodstatněné. Salisbury a kol. naopak pozorovali redukci mikroflory doprovázející infekční procesy spojivky a rohovky během 12 měsíců léčení cyklosporinem i bez použití antibakteriálních přípravků. Výsledky těchto pozorování naznačují, že slzy produkované slznými žlázami pod léčbou cyklosporinem A dokážou plnit svoji fyziologickou funkci. Cyklosporin prokazatelně redukuje vaskularizaci rohovky, u chronických procesů omezuje pigmentaci rohovky. V klinické praxi je používaná forma oční masti (Optimmune® ung. ophth., Schering-Plough), která obsahuje CsA v 0,2% koncentraci a forma magistraliter vyráběných očních kapek v koncentraci 0,5–2 % s použitím kukuřičného oleje jako nosného vehikula. Cyklosporinové oční kapky je doporučeno uchovávat v chladu (4–6 °C) a temnu. Pokud nedojde po 4–6 týdnech aplikace 0,5% CsA k signifikantnímu zvýšení STT, lze zvýšit koncentraci na 1 či později na 2 %. Pokud ani pak reakce slzné žlázy není dostačující, přikročíme k TDP transpozici duktus parotideus. V porovnání obou prostředků je nutno vyzvednout v případě masťové formy její pohodlnost způsobu aplikace, následnou dostatečnou lubrikaci bulbu a vynikající lokální snášenlivost. Stačí aplikovat pouze dvakrát denně. Předností masti je také její uchovávání a dlouhá exspirace. Pro kapkovou formu hovoří nižší cena a možnost variability koncentrace. U některých pacientů jsme se setkali s lokální nesnášenlivostí, zejména u mladých věkových kategorií. V případě používání cyklosporinové oční masti Optimmune® je lokální nesnášenlivost díky nižší koncentraci a absenci rostlinných olejů jen vzácnou výjimkou. Substituce slz je dosahována kombinací ingrediencií nahrazujících slzné komponenty. Na trhu je „umělých slz“ celá řada a jejich výběr závisí na klinickém stavu, ceně, lokální snášenlivosti, kombinaci s dalšími složkami a na spolupráci s majitelem. Nejčastěji se používá methylcelulosa a hydroxyethylcelulosa (AquaSite CIBA Vision) zejména pro svoji lokální dobrou snášenlivost a možnost kombinace s jinými látkami. Dalšími preparáty jsou polyvinyl alkohol, používán nejčastěji v 1,4% roztoku (HypoTears, Ciba Vision, Bion Tears Alcon), dále lineární polymery jako dextran a polyvinylpyrolidon (Tear Plus, Allergan), či viskozoelastické látky jako hyaluronát sodný (Healon, Pharmacia Upjohn), chondroitin sulfát a vysoce koncentrovaná methylcelulosa nebo oftalmologická lubrikancia jako lanolin, petrolatum a minerální oleje (Lacri-Lube, Allergan, Lacrisyn Galena). Antibiotika jsou používána lokálně s širokospektrým záběrem jako ung.opht. či gtt. opht. pro potlačení sekundární infekce většinou s velmi dobrým efektem. Pouze ojediněle je nutná kultivace se stanovením citlivosti. Řada autorů doporučuje řadu bacitracin – neomycin – polymyxin B. Dobrá hygiena oka a jeho okolí je nezbytná a při použití látek s 5 –10% roztokem acetylcysteinu je to i vhodná doplňková terapie rohovkových vředů. Kombinace uvedených látek je uváděna jako Severinův KCS roztok. Z protizánětlivých látek jsou využívány lokálně kortikosteroidy pro redukci konjunktivitidy a projasnění rohovky u chronických keratitid. Kontraindikované je jejich použití u ulcerozních keratitid a dlouhodobé používání, jenž predisponuje prostředí oka pro sekundární infekci. Protože KCS je často spojena s autoimunitními onemocněními, jsou používány kortikosteroidy i celkově. Kontroverznost jejich aplikace uvádí řada autorů. Kasvan a kol. doporučují doplnit terapii o lokálně aplikovaný vitamin A. Naprosto nezbytnou součástí terapie je spolupráce s majitelem a jeho zapojení do medikace. Majitel také musí být seznámen s tím, že se jedná o celoživotní problém, časově i finančně poměrně náročný. Terapie KCS v indikovaných případech může vyvrcholit chirurgickým ošetřením, např. traspozicí ductus parotideus, permanentní parciální laterální tarsorhafií či dočasným překrytím třetím víčkem korneálních ulcerozních procesů. Chirurgické řešení KCS (keratoconjunctivitis sicca) transpozicí ductus parotideus (TDP) je vždy až poslední alternativou když nám selžou všechny medikamentózní přístupy. Objektivní posouzení produkce slz po 8 týdnech aplikace lacrimostimulancií je nezbytné. Pokud STT nevykazuje uspokojivý výsledek, přistoupíme k chirurgii. Vychází z předpokladu obdobného složení slz a slin (pH, osmolarita). Humánní metoda uzavření puncta lacrimalia a zabránění tak odtoku slz ve veterinární medicíně povětšinou nefunguje. Dříve TDP byla hojně používaná metoda (od roku 1960), s uvedení CsA na trh však dramaticky prudce poklesl počet pacientů, vyžadujících tento zákrok. Předoperační vyšetření zahrnuje rutinní klinické, hematologické a biochemické vyšetření doplněné o vyšetření oftalmologické. Zkontrolovat by se měla i dutina ústní pro vyloučení případných erozí či abscedací zejména v oblasti premolárů a molárů. Lze také doporučit vyšetření funkčnosti slinné žlázy topickou aplikací atropinu např. do spojivkového vaku, kdy by měla být navozena zvýšená salivace (hořký pocit v dutině ústní vyvolá zvýšenou salivaci). Slinná parotidální žláza je uložena na přechodu hlavy a krku, blízko báze kanálu zvukovodu. Má tvar písmene V, kdy hrot žlázy je namířen ventrálně. Hlavní vývod – ductus, je formován z 2–3 větví, které se v něj spojují na překlenutí žvýkacích svalů. Vývod přechází subkutánně přes masetery a vniká do bukální sliznice jako jedna papila lehce posteriorně a laterálně od čtvrtého maxilárního premoláru a rostrálně od zygomatické papily. Velikost a průměr papily závisí na velikosti plemene, např. u anglického kokršpaněla je průměr cca 1 mm a délka cca 4 cm. Brachycefalická plemena mají duktus kratší. Anatomicky je třeba si uvědomit, že budeme manipulovat v oblasti, kde se nalézají bezprostředně bukální nervy a to dorsální i ventrální větev a také faciální vény. Jsou všeobecně používány a popsány dva přístupy vedení transpozice: uzavřený – orální a otevřený – laterální. Na našem pracovišti je rutinně využíván uzavřený přístup, zejména z důvodu komfortu majitele. Ten postoperačně nemusí nijak pacienta příliš sledovat, aby nedocházelo k automutilaci tváře. Jinak oba přístupy zabezpečují stejným způsobem funkčnost transpozice a výběr je vždy zcela jen na preferenci operatéra. Je vždy nutné upozornit majitele na možné postchirurgické komplikace: při obou metodách je nutno zabránit zhmoždění papily, vývodu a případnému přetočení vývodu (k tomu lze snáze dojít u zavřené metody). Dostatečně dlouhý vývod si připravit pro transpozici, aby nedošlo k případné retrakci při použití maseterů. Další možnou komplikací je fibrózní zhojení spojivkového vaku právě při retrakcích ductu. Jsou popsány také obturace ductu konkrementy – sialolithis či zánětlivé stavy – sialoadenitis acuta či chronica. Lze také po delší době (několik měsíců či let) pozorovat u pacientů s vyšší koncentraci minerálů v slinách jejich ukládání na korneální povrch a na okraje víček. Tyto precipitáty lze však snadno mechanicky odstranit (spatula či tampon) za současného zintenzivnění aplikace umělých slz či jiných lubrikancií. Další případnou komplikací na kterou je nutno upozornit majitele je diskolorace a případná macerace v mediálním očním koutku u pacientů, kdy salivace není v dostatečné míře odváděna slznými body. Pak lze doporučit na postižené místo před jídlem aplikovat indiferentní masti pro ochránění kožního pokryvu. U brachycefalických plemen lze doplnit tuto techniku ještě zmenšením víčkové štěrbiny, aby byl slzný film lépe roztírán po celé ploše rohovky a zabránilo se tak chronickým keratitidám doprovázeným depozicí pigmentu v horních vrstvách rohovky. K tomuto účelu lze použít techniku v mediálním očním koutku Roberts-Jonesova pocket technika. Doba podávání CsA je nezbytná alespoň po 6 týdnů 2× denně pro objektivní stanovení produkce slz – měřeno STT, uvedeno v mm/min. Není zde rozlišena aplikační forma cyklosporinu. Při hodnocení: 0 – žádná pigmentace, 1 – lehký pigmentový povlak na povrchu rohovky, 2 – pigmentace zasahuje do stromatu rohovky, rohovka průhledná, 3 – rohovka tmavě hnědá, neprůhledná, pigment ve stromatu rohovky. Aplikace cyklosporinu měla vliv na omezení pigmentace kornei. Doba nutná k zaznamenání výsledků medikace byla opět alespoň 6 týdnů 2× denně. Literatura Slatter D. Fundamentals of Veterinary Ophthalmology.2nd edition, Philadelphia(W. B.Saunders Company, 1990, 37-256. Powell CC, Martin CL: Distribution of cholinergic and adrenergic nerve fibres in the lacrimal glands of dogs, Am.J.Vet.Res. Vol 50, 1989 Pflungfelder SC et al. The autoimmune nature of aqueous tear deficiency, Opthalmology Vol 93, 1986 Barrera R, Cinta-Mane M, Rodriguez JF, Jimenez A: Keratoconjunctivitis sicca and diabetes mellitus in a dog, JAVMA 1992 June, 200(12) Barnett KC: Keratoconjunctivitis sicca: sex incidence, J. Small Anim. Pract. Vol 29, 1988 Bedford PGC: Sulphasalazine and keratoconjunctivitis sicca, Vet. Rec. Vol 118, 1985 Martin CL, Kaswan RL: Distemper associated keratoconjunctivitis sicca, J. Am. Vet. Hosp. Assoc., Vol. 21, 1985 Morgan RV, Bachrach A: Keratoconjunctivitis sicca associated with sulfonamide therapy in dogs, JAVMA Vol.180, 1982 Smith EM, Buyukmihci NC, Farver TB: Effect of topical pilocarpine treatment on tear production in dogs, JAVMA Nov. 1994, 205(9) Slatter DH: Keratoconjunctivitis sicca in the dog produced by oral phenazopyridinehydrochloride, J. Small Anim. Pract. Vol. 14, 1973 Slatter DH, Blogg JR: Keratoconjunctivitis sicca in dogs associated with sulfonamide administration, Aust. Vet. J. Vol 54, 1978 Moore CP.Advances in the Treatment of the Dry Eye.Proceedings of a Symposium at North American Veterinary Conference January 14,1998(17-22). Kaswan R, Bounous D, Hirsh SG: Canine Keratoconjunctivitis Sicca, Proceedings of a meeting held in conjunction with the meeting of the ESVO-ECVO September 14,1994, Dresden, 30-43 Weingarten AJ : The Safety of Cyclosporine Ophthalmic Ointment in Dogs, Proceedings of a meeting held in conjunction with the meeting of the ESVO-ECVO September 14,1994, Dresden, 24-29 Fullard RJ, Kaswan R : Characterisation of Tears Induced by Cyclosporine, Proceedings of a meeting held in conjunction with the meeting of the ESVO-ECVO September 14,1994, Dresden, 17-20 Weingarten AJ, Huq A : Ophtalmic Use of Cyclosporine : Formulation Considerations, Proceedings of a meeting held in conjunction with the meeting of the ESVO-ECVO September 14,1994, Dresden, 21-23 Neumann W: Keratoconjunctivitis Sicca: European Fields Trials of Cyclosporine Ophthalmic Ointment, Proceedings of a meeting held in conjunction with the meeting of the ESVO-ECVO September 14,1994, Dresden, 54-57 Morgan RV : Prolonged Treatment of Keratoconjunctivitis Sicca with Cyclosporine, Proceedings of a meeting held in conjunction with the meeting of the ESVO-ECVO September 14,1994, Dresden, 61-62 Kaswan RL, Salisbury MA: A new perspective on canine keratoconjunctivitis sicca. Treatment with ophthalmic cyclosporine, Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract., 1990 May, 20(3) Gionfriddo JR: When red eyes are due to preocular tear film disease, Veterinary Medicine, March 1995 Salisbury MA, Kaswan RL, Brown J: Microorganisms isolated from the corneal surface before and during topical cyclosporine treatment in dogs with keratoconjunctivitis sicca, Am.J.Vet.Res., Vol. 56, July 1995 Brightman AH: Keratoconjuntivitis sicca, JAVMA, Vol. 176, April 15, 1980 Gaskin JM: Microbiology of canine and feline eye, Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. Vol 10, 1980 Whitley RD, McLaughlin SA, Gilger BC, Lindley DM: The treatments for keratoconjunctivitis sicca, Veterinary Medicine, November 1991 Johnson CK, Lockwood PW, Katz TL: Cyclosporine Ophthalmic Ointment for Treatment of Chronic Idiopathic Keratoconjunctivitis Sicca in Dogs: A Summary of Trials Conducted in the United Stated, Proceedings of a meeting held conjunction with the meeting of the ESVO-ECVO September 14,1994, Dresden, 44-53 Sansom J, Barnett KC: Keratoconjunctivitis sicca in the dog: a review of two hundred cases, J. Small Anim. Pract. Vol. 26, 1985 Sansom J: Antibacterials in the treatment of ocular infections, J. Small Anim. Pract. Vol 29, 1988 Barnett KC, Sansom J: Diagnosis and treatment of of keratoconjunctivitis sicca in the dog, Vinget. Rec. Vol 120, 1987 Kaswan RL, Martin CL, Chapman WL: Keratoconjunctivitis sicca: Histopathologic study of nictitating membrane and lacrimal glands from 28 dogs, Am.J.Vet.Res., Vol. 45, 1984 Kaswan RL et al: Keratoconjunctivitis sicca - immunological evaluation of 62 canine cases, Am.J.Vet.Res. Vol 46, 1985 Williams DL: A comparative approach to topical cyclosporine therapy, Eye Vol 11, 1997 Schadler HJ: An alternative treatment for keratoconjunctivitis sicca, Veterinary Medicine, November 1987 Samuelson DA, Andresen TL, Gwin RM: Conjunctival fungal flora in horses, cattle, dogs, and cats, JAVMA, Vol 184, No. 10, 1984 Olivero DK, Davidson MG, English RV, Nasisse MP, Jamieson VE, Gerig TM: Clinical evaluation of 1% for topical treatment of keratoconjunctitvitis sicca in dogs, JAVMA Vol. 199, 1991 Morgan RV, Abrams KL: Topical administration of cyclosporine for treatment of keratoconjunctivitis sicca in dogs, JAVMA Vol. 199, 1991 Kaswan RL, Bounous D, Hirsch SG: Diagnosis and management of keratoconjunctivitis sicca, Veterinary Medicine, June 1995 Kaswan RL, Salisbury MA, Ward DA: Spontaneous canine keratoconjunctivitis sicca. A useful model for human keratoconjunctivitis sicca: treatment with cyclosporine eye drops, Arch. Opthalmol. 1989 Aug., 107(8) Sansom J, Barnett KC, Neumann W, Schulte-Neumann A, Clerc B, Jegou JP, deHaas V, Weingarten A: Treatment of keratoconjunctivitis sicca in dogs with cyclosporine ophthalmic ointment: a European clinical field trial, Vet. Rec. 1995 Nov. 11, 137(20) Gelatt KN: Canine lacrimal and nasolacrimal diseases v Veterinary ophthalmology, 2nd edition, Philadelphia, Lea-Febiger, 1991 Gilger BC, Andrews J, Wilkie DA, Wyman M, Lairmore MD: Cellular immunity in dogs with keratoconjunctivitis sicca before and after treatment with topical 2% cyclosporine, Vet. Immunol. Immunopathol. 1995 Dec., 49(3) Bistner SI: Recent developments in comparative ophthalmology, The Compendium, Vol 14, No. 10, October 1992 Fullard RJ, Kaswan RM, Bounous DI, Hirsch SG: Tear protein profiles vs. clinical characteristics of unterated and cyclosporine-treated canine KCS, J. Am. Optom. Assoc. 1995 Jul., 66(7) Vít PJ, Beránek J: Praktická oftalmologie psa.Brno( Medicus Veterinarius,1994,31-36 Vit P: Praktická oftalmologie psa, Kurs praktické oftalmologie, Pardubice, 28. Listopadu 1992

---

---